Научното списание Nature Communications популяризира изследването на професор Андреа Косарица и обявява новите възможни терапевтични граници за лечение на пациенти с Covid-19. Изследването, изцяло проведено в Италия в Университета на Модена и Реджо Емилия, за първи път обяснява с богата информация участие на молекулите, отговорни за цитокиновата буря което компрометира правилното функциониране на имунната система и определя функционалното изтощение на лимфоцитите при най-тежките форми на заболяването.
Коктейлът с антитела
Срещу SARS-CoV-2 италианският учен си представя мощен коктейл от моноклонални антитела, способни да спрат едновременната атака на множество цитокини, които причиняват хипер-възпаление и нарушават защитните механизми на нашия организъм. Точно както вирусът атакува бурно, така и науката започва да се защитава. Не срещу врага, отговорен за инфекцията (за която ваксината се чака търпеливо), а срещу нейните многобройни и вредни ефекти, които обезоръжават нашата най-консолидирана защита.
Сред молекулите, които активират и поддържат имунното хипер-възпаление, има не само интерлевкин-6 (IL-6), срещу който биологичното лекарство Tocilizumab вече се използва успешно (чиито забележителни ефекти върху намаляването на смъртността са публикувани наскоро в The Lancet Rheumatology от групата на проф. Кристина Мусини и проф. Джовани Гуаралди), възпалителните молекули IL-1 и фактора на туморната некроза-TNF. Групата на професор Косарица беше първата, която идентифицира нови цели, които да бъдат ударени за обезоръжаване на вирусанапример провъзпалителните цитокини IL-17, IL-8 и GITR (протеин, индуциран от глюкокортикоиди и свързан с фамилията TNF рецептори). Изследването, чиято предварителна версия е публикувано на 20 април в онлайн платформата на групата Nature и е изтеглено през първите 48 часа от над 4000 изследователи, насърчава клинични изпитвания, които в момента се провеждат с употребата на наркотици способни да инхибират действието на IL-17, като секукумумаб и бродалумаб, вече използвани при други заболявания (псориазис и псориатичен артрит). Сега се тестват лекарства против IL-8 като Hu-Max-IL8.
Лов за вируса и съучастниците му
Виновникът винаги оставя уличаващ детайл. Благодарение на поточната цитометрия (това е лабораторна техника, която използва лазерен лъч светлина за откриване, броене, характеризиране и разделяне на окачени клетки), Професор Косарица е идентифицирал всеки „пръстов отпечатък“ на вируса върху клетъчните популации, участващи в процеса на инфекция. Този анализ разкрива сложността на действията и верижните реакции върху имунната система, които силно засягат пациента и компрометират неговото възстановяване. Изследването, публикувано в Nature Communications, показва ролята на лимфоцитите и молекулите, пренебрегвани досега, но от голямо значение за бъдещата формулировка на лекарства. "В плазмата откриваме голямо разнообразие от цитокини с провъзпалително действие, освободено безумно без координация "- отбелязва той -„ имунният отговор, несръчен и хаотичен, става особено опасен за нашето тяло ".
Увеличете молекулите
Точно обратното на фотографията се случва с науката. Ако увеличите твърде много, изображението се размазва и вече не различавате детайлите, ако го направите с данните и анализа на много малка капка кръв, виждате все повече и повече и по-добре. За невидим вирус има „пиксел“, който се откроява. Това са различните клетъчни популации, върху които нашия организъм, атакуван от Sars-CoV-2, губи контрол. Cossarizza идентифицира молекули и лимфоцити, върху които да насочи вниманието си за бъдещи терапии.
По-специално той отбелязва важната дейност на Th17 лимфоцити, които имат функцията да набират и активират неутрофили (клетки, които могат да мигрират към белия дроб и да участват силно в патогенезата на инфекцията). Тези лимфоцити секретират IL-17 (интерлевкин 17), който от своя страна индуцира производството на други цитокини и хемокини във възпалителния фокус. По-нататъшни изследвания са фокусирани върху този интерлевкин за формулиране на анти Covid-19 терапия.
Имунната система е атакувана
В допълнение, масивно активиране на имунна система, изтощение на защитни сили (които губят ефективност) и стареене (не се възпроизвеждат). Извършените анализи показват намаляване на CD4 + и CD8 + клетките, но съществени разлики и важни имунни промени също между наивните клетки (тези, които преминават през вторичните лимфоидни органи - далак и лимфни възли - чакащи да отговорят на антиген), ефекторни клетки (т.е. които са придобили способността да произвеждат молекули за елиминиране на антиген, включително CD4 + и CD8 + Т лимфоцити), памет (тихите, които се активират отново, благодарение на действието на цитокините, само когато разпознаят антиген, който вече е срещнат) и лимфоцити Регулаторни Т клетки: Регулаторните Т клетки (Tregs), по-специално, са отговорни за различни имунни реакции. Те са в състояние да потиснат автоимунните явления, да отслабят алергичните реакции или да блокират отхвърлянето на трансплантация, но също така имат способността да инхибират защитен имунен отговор срещу патогени или тумори. Тази характеристика може ясно да благоприятства прогресирането на заболяване или инфекция: „Няколко вида Treg клетки са увеличени в периферната кръв на пациенти с Covid-19 и плазмата им съдържа големи количества IL-10, противовъзпалителен цитокин, произведен от тях. клетки "- казва той -„ което благоприятства разширяването на вируса ".
Ролята на протеините
Много клетки също се експресират протеинът CD57 (CD означава клъстер на диференциация), считан за маркер на репликативното стареене: "той е свързан със стареенето на човека и хроничните инфекции" - казва той - "присъствието му открива функционалния дефицит на имунната система, например при пациенти с автоимунни заболявания, инфекциозни заболявания, тумори и показва висока податливост на клетъчна смърт ". Активирането на клетките с този тип изтощение включва не само липсата на клонова експанзия (репликация), тоест клетката умира, без да може да възпроизвежда ефикасни заместители, но и производството на молекули, които могат да причинят възпаление. При пациенти в напреднала възраст (дори при пациенти с наднормено тегло) има и хроничен възпалителен процес, който не е свързан с инфекции което приема името на възпаление (термин, измислен преди 25 години от самия Косарица) и се подчертава с напредване на възрастта на пациентите: „Често стареенето е свързано с увеличаване на възпалителния отговор, който може да стане вреден“ - казва той - „субектите, които са в състояние да контролират по-добре това явление и да произвеждат повече противовъзпалителни молекули със сигурност имат по-голям шанс да избегнат цитокиновата буря и да преодолеят коронавируса. Много столетници вече ни показаха това ».
Пациенти също проявяват висока експресия на PD1 (програмирана смърт), протеин на повърхността на клетките, който регулира отговора на имунната система в индукцията и поддържането на периферна толерантност (способността да не реагира на антигени, произведени от нашето тяло) и се занимава с програмирана клетъчна смърт или апоптоза. Когато клетката е повредена извън способността й да се възстанови или е заразена с вирус, тя се елиминира. Заразените клетки могат да избегнат тази съдба благодарение на производството на друг протеин, PD-L1. Връзката между PD-L1 и PD-1 върху естествените убийствени Т лимфоцити (важна за разпознаването и унищожаването на туморни или инфектирани клетки) е особено вредна: „Предотвратява активирането на тези лимфоцити, следователно унищожаването на болната клетка“ - той казва - "и разпространението, оттам и размножаването на имунните клетки, посветени на унищожаването на патогена".
Интерлевкин 8
IL-8 (интерлевкин 8) също участва в възпалението на нашето тяло по време на инфекция с Sars-CoV-2: "Това може да бъде от особено значение, като бъде в състояние да се набират неутрофили от кръвта към заразени или увредени тъкани" - казва той - " неговото производство може да бъде индуцирано от широк спектър от стимули като TNF-α (фактор на туморна некроза), бактерии, вируси и може да бъде синтезиран от различни видове клетки, включително моноцити, макрофаги, ендотелни клетки и епителни ".
Ендотелът е вътрешната обвивка на кръвоносните съдове, сърцето и лимфните съдове. Той изпълнява множество функции, включително регулиране на коагулацията и агрегацията на тромбоцитите. Когато вирусът навлезе в алвеолата, алвеоларните епителни клетки са първите, които среща и заразява. IL-8, произведен от възпалени тъкани, привлича и активира неутрофилите и макрофагите, накрая се транспортира до ендотелните клетки: „Уврежда ги, предизвиква активиране на тромбоцитите и вътресъдова тромбоза“ - подчертава той - „много пациенти всъщност с вече съществуващи увреждания към съдовете кръвта, причинена например от диабет и хипертония, рискува да развие болестта в остра форма ».
Убийствените протеини
Сред убийствените протеини, галектините -3 и -9, които играят ролята на алармини e те усилват възпалителните реакции по време на сепсис или инфекция: "Това означава, че състоянието на хипер-възпаление, наблюдавано при пациенти с Covid-19" - потвърждава той - "се управлява от множество молекули, включително тези, принадлежащи към семейството на галектините, които действат една срещу друга и които вероятно биха могли станете мишени за наркотици ». Алармите са предупредителни знаци, които идват от "страдащите" клетки или пасивно от мъртвите клетки и могат да подобрят реакцията на имунната система. Когато се освободят алармите или DAMP (Damage Associated Molecular Patterns), се активират рецепторите за разпознаване на патогени върху вродени имунни клетки, например епителни клетки (които са първата бариера между организма и околната среда / вируса): " Връзката между рецепторите и алармите активира масово антимикробните и провъзпалителни функции на клетката, напр. фактор на туморна некроза (TNF), интерлевкин 6, 8 и интерферон тип I (IFN) "- обяснява той -" провъзпалителните цитокини от своя страна активират и привличат клетки на вродената и адаптивна имунна система. Вие губите мярката за ефективен имунен отговор ».
Отличните резултати, получени от италианското проучване, ще бъдат от основно значение за учени от цял свят, които работят от месеци, за да спечелят победата срещу вируса.
Науката не се отказва и продължава своята битка сплотено: «Няма да спрем» - заключава той, «докато не го премахнем. Това е предизвикателство и обещание за спазване ».
Изследователският екип
Изследвано, изцяло проведено от екипа на Моденес, ръководен от Проф. Андреа Косарица, подпомагана от изследователите Сара Де Биаси и Лара Гибелини от UNIMORE, участваха многобройни лекари и изследователи от университета и Поликлиничната компания, включително Кристина Мусини, Джовани Гуаралди, Мариана Мескиари, Масимо Жирардис, Енрико Клини, Фабио Факинети, Марио Сарти, Томазо Тренти, Антонело Пиетрангело, Лусио Бруджиони.
„Трябва да благодаря - казва Косарица - на моите сътрудници, които от началото на пандемията са прекарали цели месеци в лабораторията, без да спират, включително Великден, за това, че ми помогнаха да изясня имунологичната основа на това опустошително заболяване. Без изследователите Сара Де Биази и Лара Гибелини, с Ребека Борела, Лучия Фиданца, Лисия Гоци, Анна Яноне, Доменико Ло Тартаро, Марко Матиоли, Аннамария Паолини и без помощта на безброй и страстни клинични колеги, не бихме могли да постигнем това финална линия. Не толкова публикуването на нашите усилия в Nature съобщения, но задълбочаването на имунопатогенезата на COVID-19 за проследяване на нови и все по-ефективни терапевтични пътеки ".
